„Spaghetti“-Gel ahmt Gewebe nach

Prof. Dr. Wilfried Weber koppelt molekulare lichtempfindliche Schalter an andere Moleküle. Im Exzellenzcluster CIBSS – Centre for Integrative Biological Signalling Studies der Universität Freiburg hat er damit ein Gel gebaut, das sich mit Licht in Sekunden stufenlos von hart auf weich umstellen lässt. Mit diesem Werkzeug wollen Weber und seine Kooperationspartnerinnen und -partner erreichen, dass bestimmte Immunzellen irgendwann auch in harte Tumore eindringen und diese bekämpfen können.

Wilfried Weber hat ein Gel entwickelt, das sich mit Licht in Sekunden stufenlos von hart auf weich umstellen lässt. Fotos: Jürgen Gocke

Wie mit bloßen Händen durch den dichten Bambuswald: So versuchen manche Immunzellen, Gewebestandteile beiseite zu schieben, um festes Gewebe zu durchdringen. „Wie stark können sie schieben?“, fragt Wilfried Weber. Den Biotechnologen im Sprecherteam des Exzellenzclusters CIBSS interessieren die molekularen Schiebe-Schalter. Diese Signalwege will er mit seinen CIBSS-Kooperationspartnern finden und zu steuern lernen. Dann könnten menschliche Immunzellen, die an harten Tumoren scheitern, auch in diese eindringen und sie bekämpfen. Für solche und andere Projekte baut Webers Arbeitsgruppe molekulare Werkzeuge. Als Gewebeimitat hat er ein spezielles Gel entwickelt, das sich mit Licht in Sekunden stufenlos von hart auf weich umstellen lässt.

Makromolekülketten verkleben

„Es ähnelt einem Teller voller Spaghetti“, vergleicht Weber. Bei richtiger Garung rühren Gabeln leicht durch die Teigwaren. Es macht aber deutlich mehr Mühe, wenn Spaghetti durch viel Käse verklebt sind. Selbstverständlich arbeitet Weber nicht mit Spaghetti, sondern mit Ketten von Makromolekülen, auch Polymere genannt. Statt Käse gibt er lichtempfindliche Schalter dazu: Je nach Dosis an rotem Licht binden die Schalter aneinander und vernetzen die Molekülketten mehr oder weniger stark. Sie bilden ein lockeres oder festes Gel. Umgekehrt löst dunkelrotes Licht ihre Bindungen. Das Gel erweicht oder verflüssigt sich.

„Medizinerinnen und Mediziner könnten so ein Gel zum Beispiel irgendwann Patientinnen und Patienten implantieren und eingeschlossene Wirkstoffe zu gewünschten Zeiten freisetzen“, sagt Weber. Der molekulare Werkzeugbauer, der einst den trinationalen Studiengang Biotechnologie Freiburg-Strasbourg-Basel absolviert hat, erforscht hierfür die Grundlagen: „Aber es ist mein großer Wunsch, dass eines unserer Werkzeuge eines Tages zum Nutzen für Menschen beiträgt – zum Beispiel die Therapie einer Krankheit verbessert.“

Schaltbare Gele gibt es schon länger, aber herkömmliche verändern ihre Konsistenz durch Hitze, Chemikalien oder mit dem pH-Wert. Das vertragen Zellen gar nicht. Darum verwendet Weber biologische Protein-Schalter: „Wir lassen uns von der Natur inspirieren.“ Seine lichtempfindlichen Schalter etwa sind Photorezeptoren von Pflanzen und Bakterien. Diese Proteine hängt Weber an Biomoleküle, meistens an andere Proteine, aber auch an Makromoleküle oder Analysechips. Die Kopplungsprodukte kann er an- und ausknipsen. Steuersignale sind natürliche oder künstliche Substanzen oder, Stichwort Optogenetik, Licht. Auf diese Befehle hin lesen beispielsweise Transkriptionsfaktoren gewisse Gene ab, starten oder unterbrechen Proteine bestimmte Signalwege oder verkleben Molekülfäden miteinander wie im schaltbaren Gel.

Geschickte Bestrahlung ebnet Pfade für Immunzellen

Vergleichsweise leicht findet es Weber, verschiedene Proteine zu verbinden: „Dazu koppeln wir ihre Gene aneinander und bringen sie in Zellen ein, die anschließend das Fusionsprotein herstellen.“ Mit Makromolekülen müssen die Forschenden ihre Protein-Schalter jedoch selbst verknüpfen. Für das „Spaghetti“-Gel nahm Weber den Rotlichtrezeptor Cph1 aus Blaualgen: „Den mussten wir grammweise herstellen.“ Dann folgte die Verbindung von zwei chemisch verschiedenartigen Substanzen – von Cph1-Protein und Polymerfäden aus Polyethylenglykol. Chemikerinnen und Chemiker kochen solche Mischungen gerne, um Bindungen zu erzeugen. Oder sie geben aggressive Säuren oder Basen hinzu. Das vertragen Proteine aber gar nicht. „Es war eine größere Optimierungsarbeit, bis die Kopplung gelang und auch die Schaltung des Gels funktionierte“, erzählt Weber: „Da haben wir viel Pionierarbeit geleistet.“

Jetzt ahmt das Gel – je nach Schaltzustand – die Eigenschaften dichterer oder lichterer Gewebe nach. Das hat Weber in Kooperation mit Prof. Dr. Wolfgang Schamel und Privatdozentin Dr. Susana Minguet, beide vom Institut für Biologie III der Universität Freiburg, getestet. „Wir haben T-Zellen auf die Oberfläche des Gels gegeben und unter dem Gel einen Lockstoff für diese Zellen angebracht“, sagt Weber. T-Zellen sind Immunzellen, die sonst auf der Jagd nach Feinden den Körper durchwandern. Lockere Gewebe und locker geschaltetes Gel meistern T-Zellen mühelos, sehr feste jedoch nicht. „Im Gel können wir sogar die Route der Zellen steuern, indem wir nur Teile verändern.“ Geschickte Bestrahlung erzeugt etwa weiche Pfade in harten Bereichen.

Das Gel (blau) dient als Gewebeimitat: Die Forscher beeinflussen seine mechanischen Eigenschaften und beobachten, unter welchen Bedingungen Immunzellen hindurchwandern können.

Das „Spaghetti“-Gel verfügt über einen weiteren Kniff: Cph1-Moleküle können nicht nur Makromoleküle verkleben, die Lichtschalter besitzen auch Anhaftstellen für T-Zellen. „Die Immunzellen können dadurch an den  Polymeren ziehen“, beschreibt Weber ein Ergebnis seiner CIBSS-Kooperation mit den Immunologen Schamel und Minguet: T-Zellen wollen Hindernisse ausräumen und versuchen, sich ihren Weg zu bahnen. Wie viel Kraft besitzen sie? Brauchen sie Zeit, um sich auf unterschiedlich dichte Umgebungen einzustellen? Welche Signalprozesse verantworten das Ziehen und Anpassen? Darüber ist noch kaum etwas bekannt.

„Jeder Schalter ist auch ein Sensor“

In der CIBSS-Kooperation geht es also erst einmal darum, wie mechanische Gewebeeigenschaften die Migration der T-Zellen beeinflussen. Können Weber und seine Kolleginnen und  Kollegen ihnen neue Kräfte verleihen und sie dazu bringen, harte Barrieren zu durchbrechen? Fernziel ist, dass solide Tumore die T-Zell-Attacken nicht mehr mechanisch abblocken. Zukunftsmusik, weiß Weber, der an der Eidgenössisch-Technischen Hochschule Zürich promoviert und sich dort auch habilitiert hat: Er ist Mitgründer einer Firma, die Tuberkulose-Therapien verbessern möchte. Das Verfahren – im Reagenzglas schon vor zehn Jahren erfolgreich – ist immer noch auf dem Weg in die Klinik.

Einen Trumpf packt Weber, der seit 2009 Professor für Synthetische Biologie in Freiburg ist, noch aus: „Jeder Schalter ist auch ein Sensor.“ Gerade als Fühler für chemische Marker helfen sie etwa in der medizinischen Diagnostik. Eine von Webers Kollaborationen hat einen Chip hervorgebracht, der innerhalb von fünf Minuten die Antibiotika-Konzentration im Blut bestimmt. Damit könnten Mediziner zu jeder Zeit Patienten mit der optimalen Menge an Wirkstoff versorgen. Einen Schritt hin zum seinem Wunschziel, der Gesundheit von Menschen zu nutzen, hat Wilfried Weber schon getan.

CIBSS – Centre for Integrative Biological Signalling Studies

CIBSS ist einer der beiden neuen Exzellenzcluster der Universität Freiburg. Darin werden mehr als 60 Arbeitsgruppen biologische Signalprozesse von Immunzellen, rund um Mitochondrien, in der Organentwicklung und in Wurzeln von Pflanzen erforschen. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler kommen aus sechs Fakultäten – der Fakultät für Biologie, Mathematik und Physik, Medizin, Chemie und Pharmazie, Technik sowie der Fakultät für Rechtswissenschaften. Auch das Universitätsklinikum sowie das Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik sind beteiligt. Die Deutsche Forschungsgemeinschaft fördert den Cluster von Anfang 2019 bis Ende 2025.

CIBSS – Centre for Integrative Biological Signalling Studies