Mit Urinproben zur Brustkrebsdiagnose

Mehr frühe Brustkrebsdiagnosen: Dieses Ziel verfolgen Privatdozentin Dr. Thalia Erbes von der Frauenklinik der Universitätsklinik Freiburg und ihr Team mit dem Projekt MAMMACHECK. Darin soll ein Urintest für Brustkrebs die erfolgversprechenden Ergebnisse aus einer Pilotstudie bestätigen. Der neuartige Test weist spezifische Micro-RNAs nach – das sind andere Biomarker als bei üblichen Diagnoseverfahren. Bei erfolgreichem Verlauf könnten Großlabore den Test in wenigen Jahren anbieten.

„Je früher, desto höher ist die Heilungsrate und desto eher können wir Patientinnen aggressive Therapien ersparen“, sagt Thalia Erbes über die Diagnose von Brustkrebs. Foto: Axel Kock/stock.adobe.com 

Brustkrebs so einfach erkennen wie eine Schwangerschaft? „Unser Diagnosetest arbeitet ebenfalls mit Urin“, sagt Thalia Erbes, geschäftsführende Oberärztin an der Freiburger Frauenklinik. Im dreijährigen Projekt MAMMACHECK will ein Team um die Leiterin der Senologie, der MVZ Brustzentrum GmbH und des Forschungslabors Molekulare Onkologie, den neuartigen Brustkrebstest zur Marktreife führen. Zum Hausgebrauch ist er nicht gedacht. Selbstverständlich weist er zudem keine Schwangerschaftshormone nach, sondern so genannte Micro-RNAs. „Der unkomplizierte, schmerzlose Test soll die Vorsorge ergänzen“, so Erbes. Er könnte mehr frühe Diagnosen ermöglichen als bisher und damit öfter eine schonende Heilung.

Bekannte Nachteile entfallen

„Brustkrebs ist die häufigste Krebserkrankung der Frau“, betont die Ärztin. Als Goldstandard in der Diagnose gilt die Mammographie. Bei dieser Röntgenuntersuchung werden die Brüste der Testpersonen zwischen zwei Plexiglasplatten flach zusammengedrückt. „Das empfinden viele Frauen als unangenehm oder schmerzhaft“, sagt sie. Die Mehrheit der betroffenen Frauen ist über 50 Jahre alt. Doch aus besagten Gründen und wegen der Strahlenbelastung verzichtet fast die Hälfte von ihnen auf die Mammographie. Deren Aussagekraft sinkt darüber hinaus bei dem dichteren Brustdrüsengewebe von jüngeren Frauen. „Wir wissen aber, dass auch sie häufig erkranken. Drei von zehn Betroffenen sind jünger als 55 Jahre.“.

Alle diese Nachteile fallen beim Urintest weg. Er ist schmerzfrei und schnell „Die Testpersonen geben nur eine Urinprobe ab“, so Erbes. Sie rechnet damit, dass deutlich mehr junge und ältere Frauen diesen Test machen würden. Mehr Brustkrebserkrankungen als heute könnten ans Licht kommen – und zudem früher. „Je früher, desto höher ist die Heilungsrate und desto eher können wir Patientinnen aggressive Therapien ersparen“, erklärt die Ärztin. Sie betont: „Der Unrintest wird die Mammographie aber nicht ablösen.“ Das Standardverfahren bleibe unverzichtbar, etwa um nach positiven Befunden die Größe des Tumors festzustellen: „Unser Test hat das Potenzial, Hauptbestandteil in der Brustkrebsvorsorge zu werden, sofern sich seine Zuverlässigkeit in der Validierung bei MAMMACHECK bestätigt.“

Der Urintest zielt auf miRNAs ab, die Micro-RNAs. Das sind kurze RNA-Nukleinsäuren, also Schwestermoleküle des Erbgutträgers DNA. „Alle Zellen stellen miRNAs her“, erzählt Markus Jäger, der Technische Laborleiter bei MAMMACHECK. Wird ein Gen aktiv, entsteht bei der Transkription zuerst eine Art Abschrift, die mRNA. Daran kann eine passende miRNA binden. Als Folge können Zellen die gebundene mRNA gar nicht oder sehr verringert in ein Protein übersetzen wie ohne miRNA-Bindung. „In Vergleichen von Urin von gesunden und erkrankten Frauen haben wir miRNAs entdeckt, die für Brustkrebs spezifisch sind“, sagt Jäger.

Die Pilotstudie macht Hoffnung

Am Ende wählte das Entwicklungsteam eine Kombination von vier Brustkrebs-miRNAs für eine kleine Pilotstudie aus. In ihr waren Urinproben sowohl von gesunden Frauen vertreten als auch von Patientinnen mit kleinen und großen Tumoren, also im Früh- und Spätstadium. Nur Patientinnen mit Metastasen waren nicht dabei. „Unser Test hat in der Pilotstudie eine Sensitivität von 98,6 Prozent und eine Spezifität von 100 Prozent erzielt“, sagt Erbes. Er hat weniger als zwei von hundert Brustkrebserkrankungen übersehen. Bei Gesunden hat der Test in keinem Fall falsch-positive Ergebnisse geliefert. „Damit gehen wir in die Validierung bei MAMMACHECK“, so die Ärztin: Hier müssen sich die viel versprechenden Resultate des Urintests bei einer großen Anzahl Patientinnen bewahrheiten. 1.500 Frauen wollen die Frauenklinik und die Universitätskliniktochter MVZ Brustzentrum GmbH für die Studie rekrutieren.

Jägers Labor macht alle Versuche rund um den Test. „Ich werde nicht wissen, welche Urinproben von gesunden oder erkrankten Frauen stammen“, sagt er. Zusammen mit der Professur für Anwendungsentwicklung, die Roland Zengerle am Institut für Mikrosystemtechnik IMTEK der Universität Freiburg innehat, automatisiert Jäger die Abläufe der Labortests. Zuerst muss er aus den Urinproben die Mikrovesikel, in denen die miRNAs verpackt sind, isolieren und danach die miRNAs selbst: „Von denen lässt sich nur sehr wenig aus Urin extrahieren – Mengen im unteren Nanogramm-Bereich.“ Anschließend durchlaufen die miRNAs standardisierte Verfahren: Eine Transkription setzt alle miRNAs in DNA-Kopien um. Unter denen weist die etablierte Polymerasekettenreaktion, kurz PCR, hochspezifisch die gesuchten Brustkrebsmarker nach. Manuell finden nur noch das Isolieren und Knacken der Mikrovesikel statt.

„Am Ende wird wohl ein Einzelgerät alle Schritte automatisch nacheinander durchführen“, sagt Projektkoordinator Dr. Frank Fuchs. Der Physiker hat 30 Jahre lang am Fraunhofer-Institut für Angewandte Festkörperphysik IAF eine Arbeitsgruppe geleitet. Er hat Erfahrung mit Industriepartnern und prüft für MAMMACHECK die Marktlage: „Ich rede mit Großlaboren: Was für ein Gerät ermöglicht die optimale Markteinführung?“ Noch hat der miRNA-Urintest seine Bewährungsprobe aber nicht bestanden. „Mit der aufwendigen Studie und der parallelen Automatisierung ist ein hohes finanzielles Risiko verbunden“, sagt Fuchs. „Private Investoren würden solche Projekte kaum finanzieren.“ Das Geld für MAMMACHECK kommt vom Bundesministerium für Bildung und Forschung. „Dadurch erhält unsere Studie auch eine höhere Qualität“, hebt er hervor. „Sie wird unabhängig geprüft, ohne mögliche Interessenskonflikte von Investoren.“

Womöglich besitzt das Prinzip noch mehr Potenzial

Das Zentrum Klinische Studien des Universitätsklinikums unterstützt das Team bei der Analyse und dem Management der Daten. Wenn das Projekt erfolgreich verläuft, liegt in drei Jahren ein Funktionsdemonstrator vor – die Vorstufe eines Prototyps zur kommerziellen Produktion. Mit diesen Arbeiten muss das Potenzial des miRNA-Nachweises nicht ausgereizt sein. „Vielleicht lässt sich darüber auch der Verlauf einer Tumorbehandlung verfolgen?“, spekuliert Frank Fuchs. „Wir könnten versuchen, damit Rückfälle zu erkennen“, sagt Markus Jäger. „Vielleicht ist es möglich, mit unseren oder weiteren miRNA-Markern abzuschätzen, wie gut Patientinnen auf bestimmte Therapien ansprechen?“, schließt Thalia Erbes die Ideensammlung ab. MAMMACHECK könnte nur den Auftakt einer Entwicklung bilden, die hoffentlich einmal viel Leid von Frauen abwendet.

Jürgen Schickinger