Ehemalige Unbekannte: Noelin-Proteine zentral für Lernfähigkeit von Säugetiergehirnen

Einem deutsch-amerikanischen Forschungsteam unter der Leitung von Prof. Dr. Bernd Fakler von der Medizinischen Fakultät der Universität Freiburg, ist es gelungen, den zentralen Einfluss von Noelin1-3-Proteinen auf die Lernfähigkeit von Säugetiergehirnen nachzuweisen. Die ausführlichen Studienergebnisse sind in der Fachzeitschrift Neuron des Verlags Cell Press erschienen. Federführende Autoren sind Dr. Sami Boudkkazi und Dr. Jochen Schwenk, beide Mitarbeiter des Physiologischen Instituts in Freiburg, sowie Dr. Naoki Nakaya vom National Institutes of Health, Bethesda/USA.

Besseres Verständnis des Gehirngeschehens geschaffen

Mindestens 40 Proteine sind für den Aufbau und die Funktion der AMPA-Rezeptoren, den Haupttransmitter-Rezeptoren in den erregenden (exzitatorischen) Synapsen des Gehirns notwendig. Welche Aufgaben diese Bausteine im Einzelnen übernehmen, konnte die Arbeitsgruppe von Fakler in den vergangenen zehn Jahren zum größten Teil aufklären; einiger dieser Bausteine allerdings waren in ihrer Funktion noch gänzlich unerforscht. Zu diesen Unbekannten zählten bislang auch die Noeline1-3, eine in allen Wirbeltieren vorhandene Familie von sezernierten Proteinen. „Wir haben AMPA-Rezeptoren im Gehirn von Mäusen untersucht, bei denen die Produktion von Noelin1-3 gezielt inaktiviert wurde. Diese stammten von unseren amerikanischen Projektpartnern um Dr. Stanislav Tomarev vom National Institutes of Health, Bethesda/USA“, sagt Studienleiter Fakler. Die zentralen Studienergebnisse fasst er wie folgt zusammen: „Wir konnten zeigen, dass die Noeline als Tetramere die AMPA-Rezeptoren mit einer ganzen Reihe von Ankerproteinen wie Neurexin1 oder Neuritin1 verknüpfen und dadurch in der Zellmembran stabilisieren können. Die Noeline1-3 sind dadurch für die Aufrechterhaltung der aktivitätsabhängigen synaptischen Plastizität von Nervenzellen verantwortlich: Sie fungieren quasi als „Universalanker“, die die Verteilung und Dynamik von AMPA-Rezeptoren im Gehirn kontrollieren“.

Diese Forschungsergebnisse lassen nicht nur den Rückschluss zu, dass Synapsen mit einem kritischen Noelin-Mangel kaum lernfähig sind. Fehlen die im Gehirn gebildeten sekretorischen Proteine, wirkt sich dies langfristig auch negativ auf die Funktion und Morphologie von Neuronen aus. „Unsere Arbeit zeigt auf, dass die Komplexität der Nervenzellen abnimmt und einige Funktionen nicht mehr gewährleistet sind. Welche Folgen diese Entwicklung für die höheren Hirnfunktionen haben kann, ist noch offen“, sagt Fakler.

Erkenntnisse fundamental für Grundlagenforschung anderer Disziplinen

Die Ergebnisse des internationalen Forschungsteams seien nicht pauschal auf das menschliche Gehirn übertragbar, sagt Fakler. „Wir vermuten aber, dass es bei den Glutamatrezeptoren nahezu ein 1:1-Korrelat zum Menschen gibt. Daher bin ich optimistisch, dass unsere neuartigen Erkenntnisse zur Wirkweise der Noelin-Proteine im Gehirn auch einen Beitrag zur Grundlagenforschung im Humanbereich leisten können.“ Darüber hinaus könnten Wissenschaftler*innen anderer Disziplinen die Studienergebnisse nutzen, um zum Beispiel den mehr oder weniger hohen Plastizitätsgrad von Nervenzellen zu erklären oder Schlussfolgerungen über Neuronale Netze und ihrer Informationsverarbeitung zu ziehen.

• Originalpublikation: Sami Boudkkazi, Jochen Schwenk, Naoki Nakaya, Aline Brechet, Astrid Kollewe, Harumi Harada, Wolfgang Bildl, Akos Kulik, Lijin Dong, Afia Sultana, Gerd Zolles, Uwe Schulte, Stanislav Tomarev, Bernd Fakler. A Noelin-organized extracellular network of proteins required for constitutive and context-dependent anchoring of AMPA-receptors, In: Neuron (2023). https://doi.org./10.1016/j.neuron.2023.07.013
• Prof. Dr. Bernd Fakler ist Direktor des Physiologischen Instituts der Medizinischen Fakultät an der Universität Freiburg und Bereichskoordinator im Exzellenzcluster CIBSS – Centre for Integrative Biological Signalling Studies. Zu seinen Forschungsschwerpunkten zählen die molekulare Organisation und Funktion der schnellen Signalübertragung an der Zellmembran, die Proteom-Analyse von Membranproteinkomplexen sowie die Struktur-Funktionsanalyse von Ionenkanälen und G-Protein gekoppelten Rezeptoren. Webseiten: www.cibss.uni-freiburg.de/de/ueber-cibss/forschende/translate-to-deutsch-person-details/prof-dr-bernd-fakler und www.med.uni-freiburg.de/de/fakultaet/profs/fakler
• Die Studie Molekulare Analyse der exzitatorischen Neurotransmission ist innerhalb des Projekts Molekulare Analyse von Zusammenbau und Funktion der AMPA-Rezeptor-Komplexe in der Plasma-membran von Neuronen des Säugergehirns, ID 439189341 entstanden und wurde aus Mitteln der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) finanziert.

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Elektronenmikroskopische Darstellung einer erregenden Synapse und Schema des Proteinnetzwerks zur Verankerung der AMPA-Rezeptoren in der Zellmembran. Bild: Bernd Fakler

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