Krebsmutation in Doppelrolle

Analysen von Zellsignalen geben Aufschluss über den Ursprung starker Entzündungssymptome, die bei verschiedenen Blutkrebsformen vorkommen – und liefern mögliche Therapieansätze: Bei etwa einem Viertel der Patientinnen und -patienten, die an Juveniler myelomonozytärer Leukämie (JMML) leiden, lassen sich in den veränderten Leukämiezellen Mutationen im so genannten KRAS-Gen nachweisen. Die davon betroffenen Personen leiden besonders oft an Entzündungszeichen wie Fieber, Gewichtsverlust und Milzvergößerung. Bisher war nicht bekannt, wie die teils starken Entzündungsbeschwerden mit der Krebserkrankung zusammenhängen. Ein Team von Forschenden der Universität Freiburg um Prof. Dr. Robert Zeiser und Prof. Dr. Tilman Brummer hat nun nachgewiesen, dass die krebsauslösende Mutation im KRAS-Gen auch die Entzündungszeichen hervorruft. Durch das nun bessere Verständnis der Symptome können Ärztinnen und Ärzte in Zukunft neue Medikamente entwickeln, die das Voranschreiten der Leukämien im Körper blockieren.

Das KRAS-Gen steuert die Herstellung des Proteins K-Ras, welches die Zellen anweist, zu wachsen oder sich zu teilen. Das Protein sorgt dafür, dass sich Zellen nur dann vermehren, wenn im Körper neue Zellen gebraucht werden. Ist K-Ras aufgrund einer Mutation im Erbgut in manchen Zellen übermäßig aktiv, teilen diese sich ungebremst – und es entsteht Krebs. Zeiser und sein Team fanden nun heraus, dass K-Ras zusätzlich eine wichtige Rolle in der Immunantwort spielt: Über den Proteinkomplex NLRP3 – auch NLRP3 Inflammasom genannt – führt es zur Ausschüttung von zwei entzündungsfördernden Botenstoffen: Interleukin-1β und Interleukin-18. Diesen Vorgang konnten die Forschenden in Zellen aus Blutproben von Leukämiepatienten nachweisen. Hemmten die Forschenden nun die Bildung der Botenstoffe durch Medikamente, linderte diese Behandlung nicht nur die Entzündungssymptome, sondern es verlangsamte auch das Tumorwachstum. „Es ist ein vielversprechendes Ergebnis, das auch mit anderen Studien in Einklang steht, in denen gezeigt wurde, dass krebsverursachende Mutationen die Produktion der Interleukin-Botenstoffe beeinflussen“, erklärt Zeiser. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass die Signalwege, deren Störung zur Entstehung von Krebs führt, auch direkt mit den Signalprozessen der Immunantwort zusammenhängen.

Robert Zeiser ist Mitglied der Exzellenzcluster CIBSS und BIOSS der Universität Freiburg sowie Arzt in der Abteilung für Innere Medizin I des Universitätsklinikums Freiburg und leitet die dortige Abteilung für Tumorimmunologie. Tilman Brummer forscht am Institut für Molekulare Medizin und Zellforschung der Universität Freiburg. Eines der Ziele des Exzellenzclusters CIBSS – Centre for Integrative Biological Signalling Studies ist es, die Verflechtung verschiedener Signalprozesse in Immun- und Tumorzellen besser zu verstehen. In dem Cluster erforscht Zeiser mit Kolleginnen und Kollegen verschiedener Fachbereiche, wie molekulare Signale im Körper funktionieren, und wie sich darauf basierend Therapien entwickeln lassen.

Originapublikation:
Hamarsheh, M. et al., Brummer, T., Zeiser, R. (2020): Oncogenic KrasG12D causes myeloproliferation via NLRP3 inflammasome activation. In: Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-020-15497-1